A hasmenés farmakológiai kezelése rövid bél szindrómában szenvedő betegeknél - Kumpf - 2014 - Journal

Vanderbilt Egyetem Orvosi Központ, Nashville, Tennessee

Vanessa J. Kumpf, PharmD, BCNSP, Vanderbilt University Medical Center, 1211 21st Ave S, 514 Medical Arts Bldg, Nashville, TN 37232, USA. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Vanderbilt Egyetem Orvosi Központ, Nashville, Tennessee

Absztrakt

Antimotilitás szerek

Az SBS-ben szenvedő betegeknél a hasmenés elsődleges oka a fokozott bélmozgás, ami a vékonybél felgyorsult tranzitidejét eredményezi. Az SBS megnövekedett bélmotilitásának hátterében álló etiológia nem világos, de feltételezhetően összefüggésbe hozható a disztális GI traktusból normálisan felszabaduló bélmotilitás inhibitorának elvesztésével. Valójában a végső jejunostomiában szenvedő betegeknél a folyadékok béltranszportja gyorsabb, mint a folytonos vastagbélben szenvedőknél, valószínűleg az alacsony YY-peptid, glükagon-szerű 1-es peptid és/vagy glükagon-szerű 2-es peptid alacsonyabb szintje miatt 11 - 12

A felgyorsult bélmozgást tipikusan opioidokkal vagy opioid receptor agonistákkal kezelik, amelyek gátolják a bél simaizmainak összehúzódását. Az ennek eredményeként megnövekedett béltranzit idő nagyobb tápanyagfelszívódást tesz lehetővé. A 13, 14 A loperamid és a difenoxilát-atropin általában az első vonalbeli választás az antimotilitási szereknél (1. ábra). Perifériásan korlátozott µ-opioid receptor agonistaként a loperamid nem vált ki olyan nemkívánatos központi idegrendszeri (CNS) hatásokat, mint például szedáció, eufórikus hatások vagy függőség. 15 Ezenkívül a loperamid hatékony; ileostomiában szenvedő betegeknél a loperamid-kezelés 27% -kal csökkent a sztómafolyadék nedves tömegében ( 16 A loperamiddal ellentétben az opioid receptor agonista difenoxilát átjut a vér-agy gáton. 17 Mindazonáltal a difenoxilát korlátozott visszaélési potenciállal rendelkezik, mivel a hozzáadott atropin kellemetlen antikolinerg hatást vált ki, ha nagy dózisban alkalmazzák (pl. Xerostomia, tachycardia, mydriasis). 18, 19 Kis klinikai vizsgálatokban a difenoxilátnak és a loperamidnak hasonló hatékonysága volt a krónikus hasmenés kezelésében, bár egyes vizsgálatok a loperamid szempontjából szerény előnyt mutattak a difenoxiláttal szemben. 20

Kezelési algoritmus a rövid bél szindrómával járó hasmenés farmakológiai kezelésére. H2 = hisztamin-2-típusú receptor.

Egyéb antimotilitási szerek közé tartozik a kodein, a morfin és az ópium tinktúra. Ezek az opioidok nem korlátozódnak a perifériás idegrendszerre, ezért CNS-hatásokat válthatnak ki. 21 Bár a betegeknél gyakran kialakul az tolerancia az opioidok vagy az opioid receptor agonisták fájdalomcsillapító tulajdonságai iránt, az antidiarrhealis hatással szembeni tolerancia ritka, és a hatékony dózis hónapoktól évekig változatlan maradhat. 22.

Ajánlások az antimotilitás szerek használatára

A kiválasztott első vonalbeli antimotilitási szer adagolását fokozatosan, 3-5 napos időközönként kell növelni, mindaddig, amíg az előny észlelhető, nemkívánatos események bekövetkeznek, vagy el nem éri az ajánlott maximális dózist (1. táblázat és 1. ábra). A difenoxilát esetében egyes betegek számára előnyös lehet az ajánlott maximális dózist meghaladó dózis. Ha a szer nem eredményez előnyöket vagy nemkívánatos eseményeket vált ki, akkor az alkalmazást fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a kezelést egy második vonalbeli szerrel. Ha a páciens részleges választ tapasztal az első vonalbeli szerre, akkor hozzá lehet adni egy második szert, és a dózist ugyanolyan fokozatosan emelhetjük a kívánt válasz eléréséig. A maximális hatás eléréséhez a betegek többféle antimotilitást igényelhetnek. Az optimalizálási folyamat során a betegeket iránymutatásokkal kell ellátni a dózis titrálására, mivel a válaszok változhatnak az étrend megváltozásától és/vagy a betegség folyamán bekövetkező változásoktól. A gastrocolicus reflex miatt az antimotilitást elősegítő szereket 30-60 perccel kell beadni étkezés előtt. Közvetlenül alvás előtt beadott további adag segíthet minimalizálni az éjszakai fürdőszobai utakat.

0,1–0,3 mg tapasz Q7D

BID, naponta kétszer; CII – CV, kábítószer-ütemterv, amelyet az Egyesült Államok Kábítószer-végrehajtási Igazgatósága szabályozott kábítószerekről állított össze; IV, intravénás; OTC, a pultnál; PO, szájon át; Q7D, 7 naponta; QID, napi 4 alkalommal; Rx, csak vényre kapható; SC, szubkután; TID, naponta háromszor.
a Bizonyos esetekben a maximális ajánlott adagot meghaladó adagokra lehet szükség.

Gyomorsav hiperszekréció

Az egészséges egyének átlagosan 750 ml/nap (100–1500 ml/d tartományban) gyomornedvet választanak ki. A bélrezekciót követően a betegek több mint felénél megnő a gyomorsav felszabadulás, amely akár 4100 ml/nap is elérheti. A gyomorsav hiperszekréció általában átmeneti, és a reszekciót követően néhány héten vagy hónapon belül gyakran megszűnik. 24, 25 Noha a jelenség hátterében álló mechanizmusokat nem határozták meg egyértelműen, a gyomorsav hiperszekréciót okozhatja a gyomorsav-szekréció 1 vagy több endogén bélgátlójának elvesztése. A bélinhibitor 25 fő jelöltje a kolecisztokinin, a szekretin és a neurotenzin. 26.

A gyomor hiperszekretiójának leküzdésére használt tipikus második vonalbeli szerek közé tartozik a 2-es típusú hisztamin receptor (H2) antagonisták (pl. Famotidin, ranitidin, cimetidin) és az α2-adrenerg receptor agonisták (pl. Klonidin). A H2 antagonisták blokkolják a hisztamin, a gyomornyálkahártyából a gyomor nyálkahártyájából felszabaduló savszekréció helyi közvetítőjének működését. 35 Általában a H2 antagonistákat tekintik másodvonalas kezelésnek, mivel csökkent a PPI-khez viszonyított hatékonysága. 23, 30

A klonidin hatása nem korlátozódik a gyomorsav hiperszekréciójának gátlására. A klonidin stimulálja az enterális idegsejtek α2-adrenerg receptorait, amelyek szintén csökkentik a gyomor és a vastagbél motilitását, valamint a bélfolyadék szekrécióját. 36 A SBS-ben szenvedő betegeknél a klonidin alkalmazását alátámasztó bizonyítékok korlátozottak. 8 parenterális táplálkozástól (PN) függő end-jejunostomiás beteg vizsgálatában egy 0,3 mg klonidin tapasz 9% -kal csökkentette a széklet súlyát ( =, 05) és a széklet nátriumvesztesége 11% -kal csökkent ( = .04). 37 Ezenkívül egy esettanulmány 2 olyan SBS-ben szenvedő beteget ír le, akik refrakterek voltak a többszörös hasmenés elleni szerre; a klonidinnel végzett kezelés kb. 2,5–3 L/d-rel csökkentette sztóma-kibocsátásukat. 38

Az oktreotid hatékony lehet azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak kellőképpen más hasmenés-ellenes terápiákra. Az oktreotid, a szomatosztatin peptid hormon hosszú hatású analógja, több mechanizmus révén gátolja a hasmenést, beleértve a gasztrin és más GI hormonok gátlását. Az oktreotid inaktiválja az adenilát-ciklázt is, és ezáltal gátolja az ionok mozgását a bélhámban. Ezenkívül az oktreotid meghosszabbítja a béltranzit időt SBS-ben szenvedő betegeknél. 40 A PN-támogatástól függő 10 end-jejunostomiás beteg vizsgálatában az oktreotid átlagosan 3,3 L/d-kal csökkentette az ostomia kimenetelét ( Az oktreotid alkalmazását korlátozza magas költsége, a szubkután injekcióval történő beadás kényelmetlensége és a kapcsolódó mellékhatások, köztük a kolelithiasis kockázata, amely már megnőtt a SBS-ben szenvedő betegeknél. 41, 42 Ezenkívül az oktreotid egyes preklinikai vizsgálatokban csökkentette a bél adaptációját a reszekciót követően. 43 44 45 - 46

Ajánlások a savszuppressziós terápia használatára

A savas szuppressziós terápia csökkentheti a széklet mennyiségét; ha nem, akkor az adagolás vagy az adagolás gyakoriságának növelése indokolt lehet. Hasonlóan az antimotilitási szerekhez, a savszuppresszorokat is alacsony dózisban kell elkezdeni, és felfelé kell titrálni, hogy a maximális hatékonyság minimális mellékhatás nélkül történjen. A hasmenés súlyosbodása esetén a PPI-kezelést fel kell függeszteni. Ha az orális adagolással nem sikerül elérni a kellő felszívódást, akkor az intravénás beadás a PPI-k és a H2 antagonisták egyik lehetősége. 30 H2 receptor antagonistát is adhatunk a PN készítményekhez. A PPI-k vagy a H2-antagonisták leállításakor a betegeket szorosan ellenőrizni kell a savas visszapattanás szempontjából, és szükség esetén a kezelést újra kell kezdeni. 31 Mivel a klonidint eredetileg vérnyomáscsökkentő szerként fejlesztették ki, a hipotenzió aggodalomra ad okot, ha SBS-hez alkalmazzák. Ezért ajánlott a klonidin dózisának lassú emelése, rendszeres vérnyomásvizsgálattal együtt. 38

Choleretic hasmenés

Mivel az epesók elsősorban a disztális ileumban szívódnak fel, néhány ileális reszekcióval rendelkező beteg 48 A vastagbél baktériumok ezeket a sókat dekonjugálják szabad epesavakká, serkentve a klorid és a víz mozgását a vastagbélbe. Az ebből eredő koleretikus hasmenés kezelhető epesav-kötő gyantákkal (pl. Kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelám), nem emészthető anioncserélő polimerekkel, amelyek a vastagbélben lévő epesavakhoz kötődnek. Ezek a gyanták oldhatatlan komplexeket képeznek az epesókkal, amelyek aztán kiválasztódnak.

Ajánlások az epesav-kötő gyanták használatára

Korlátozott ilealis reszekcióval rendelkező betegek (48 Ezzel szemben a kiterjedtebb ilealis reszekcióval rendelkező betegeknél az epesavak nettó vesztesége tapasztalható, mivel több epesav választódik ki, mint amennyit a máj szintézisével pótolni lehet. 50 epesavmegkötő gyanta súlyosbíthatja a steatorrheát és a zsír felszívódását, ezért kerülni kell 48, 51 Az epesavkötő gyantákat még azoknál a betegeknél is körültekintően kell alkalmazni, amelyek nem kölcsönhatásba lépnek nem célzott gyógyszerekkel és tápanyagokkal. Az epesavmegkötő gyanták számos gyógyszerkészítményt megköthetnek, beleértve a loperamidot és néhány nem szteroid gyulladáscsökkentőt, csökkentve ezek aktivitását.52 Az epesavkötő gyantákkal történő kezelés során a zsírban oldódó vitaminok hiányának megelőzése érdekében a betegeknek vizet kell adni A, D, E és K. vitaminok könnyen elegyedő összetétele 49

Baktériumok elszaporodása

Számos tényező növeli a bélbaktériumok elszaporodásának kockázatát az SBS-ben szenvedő betegek körében. A GI-maradvány anatómiája a baktériumok elszaporodásának elsődleges mozgatója lehet. Például vak hurkú vagy vékonybél dilatációval rendelkező betegeknél csökkent a bélmozgás, ami a béltartalom stagnálását eredményezheti, és elősegítheti a helyi baktériumok fermentációját. 23, 53 Azok a betegek, akiknek reszekciója magában foglalja a terminális ileum és/vagy ileocecalis szelep eltávolítását, anaerob vastagbél-baktériumok vándorlását tapasztalhatják a vékonybélben ezen anatómiai átmeneti zóna megbomlása miatt. 54 Végül az SBS-ben szenvedő betegek számára általánosan felírt gyógyszerek, beleértve az antimotilitást és a savt elnyomó terápiákat, képesek megzavarni a normál baktériumflórát és lehetővé teszik a túlszaporodást. 23, 53

A bélbaktériumok elszaporodásának többféle következménye van. A tünetek közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, puffadás és puffadás. 25 Az étkezés utáni puffadás és a hasi görcsök idő előtti jóllakottsághoz vezetnek, ami gátolhatja a tápanyagok bevitelét és súlycsökkenést eredményezhet. Az érintett betegek vitaminhiányt is tapasztalhatnak, mivel az anaerob baktériumok megkötik a B12-vitamint és az epesókat dekonjugálják, megzavarva a zsír és a zsírban oldódó vitaminok felszívódását. 25, 54 A baktériumok tapadása a bélhámba és a baktériumok toxinjainak felszabadulása elősegítheti a nyálkahártya gyulladását és sérülését, ami fokozott bélpermeabilitást eredményezhet. 54 SBS-ben és ép vastagbélben szenvedő betegeknél ritkán alakulhat ki D-tejsavas acidózis és encephalopathia a D-tejsavat termelő baktériumok vastagbélproliferációját követően, amely enantiomer az emberek által általában nagyon alacsony koncentrációban szintetizálódik és metabolizálódik. A D-laktátot termelő baktériumok az SBS-ben szenvedő betegek vastagbélében gyarapodnak, mivel a felszívódási zavar növeli a szénhidrátok helyi hozzáférhetőségét, ezek az előnyös szubsztrátjuk az erjedéshez.

A bélbaktériumok elszaporodását antibiotikum-terápiával kezelik. A probiotikumokat azonban egyre inkább kiegészítő kezelésként írják fel (1. táblázat és 1. ábra). Egy preklinikai vizsgálat eredményei szerint a probiotikumok elősegíthetik a bél adaptációját és csökkenthetik a GI epithelium permeabilitását. 55 Kevés információ áll rendelkezésre a probiotikumok hatékonyságáról SBS-ben szenvedő humán betegeknél. A gyermekgyógyászati vizsgálatok korlátozott bizonyítékai azt sugallják, hogy a probiotikumok növelhetik a magasság és a súlygyarapodás mértékét, és javíthatják a széklet bakteriális összetételét. 56

Ajánlások a baktériumok elszaporodásának kezelésére

Ha a tüneti bélbaktériumok elszaporodását antibiotikumokkal kezelik, a gyógyszer rotációja és az antibiotikumok nélküli intervallumok beépítése csökkentheti a rezisztens törzsek kialakulásának lehetőségét. 4 Ha az antibiotikum-terápia nem oldja meg a tüneteket, fontolja meg az antibiotikum-szer cseréjét. Alternatív megoldásként probiotikum is hozzáadható a programhoz. A probiotikus termékeket egyetlen szövetségi hivatal sem szabályozza. Ezért a kereskedelemben kapható készítmények nem tartalmazhatnak elegendő számú élő szervezetet a maximális terápiás hatás eléréséhez, vagy esetleg nem tesztelték őket a gyomor-bél traktus túlélésének biztosítására. Ha probiotikus terápiát folytatnak, ajánlott olyan baktériumfajok beadása, amelyek nem termelnek D-tejsavat a D-tejsavas acidózis kockázatának csökkentése érdekében. 56 Ha a tünetek az antibiotikus és probiotikus terápia ellenére is fennállnak, fontolja meg a motilitás- és savszuppresszív gyógyszerek dózisának csökkentését vagy a hasmenés elleni szerek váltását.

Zsír felszívódási zavar

Ajánlások a hasnyálmirigy-enzim pótlására és az epesav-kiegészítőkre

A hasnyálmirigy enzimpótlás hatékonyságának maximalizálása érdekében a terápiát el kell kezdeni a gyomor pH-jának és a GI motilitásának normalizálását követően savszuppresszióval és antimotilitási terápiával. 23 Mind a hasnyálmirigy enzimeket, mind az epesavakat étkezés közben kell bevenni, hogy az emésztés során fokozzák a rendelkezésre állást. Jelenleg az epesavakat csak kiegészítőként értékesítik, ezért az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) nem szabályozza azokat. Ezért ezeket a szereket fokozott óvatossággal kell alkalmazni. Az epesavakat csak a gyomor normalizált pH-jával szabad bevenni, mivel a gyomorsav hiperszekréciója esetén kicsapódási lehetőség áll fenn. 59 A kiegészítő epesavak súlyosbíthatják a hasmenést is 58, 60; az epesavpótló kezelésben részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell a súlyosbodó tünetek szempontjából.

Általános klinikai ajánlások és következtetések

Az SBS-hez társuló malabszorpció miatt a betegeknél nagyobb adag gyógyszerekre lehet szükség, mint amire általában szükség van (1. táblázat). Egyes betegeknél a tabletták vagy kapszulák épségben jutnak át az emésztőrendszeren; ezekben az esetekben a gyógyszereket lenyelés előtt porítani lehet, vagy ha rendelkezésre állnak, folyékony szuszpenziókkal helyettesíthetők. 61 A szorbitot tartalmazó folyékony készítményeket azonban kerülni kell, mert súlyosbíthatják a hasmenést. Az enterálisan bevont vagy késleltetett felszabadulású készítmények nem alkalmazhatók SBS-ben szenvedő betegeknél, mert a korlátozott bélfelület, a felgyorsult béltranzit és a gyomorsav túlzott szekréciója megváltoztathatja a farmakokinetikai tulajdonságokat és csökkentheti a biológiai hozzáférhetőséget. Ha az orális adagolás nem eredményez elegendő felszívódást, fontolja meg az alternatív bejuttatási módszereket, például transzdermális, bukkális, rektális és IV-es utakat, ha megvalósítható. 25 Végül, a hasmenés elleni gyógyszerek dózisai, különösen a szűk terápiás tartományúak, szükségessé tehetik az új trofikus terápiákkal történő kezelés megkezdését, amelyek fokozzák a bél felszívódását.

A hasmenés kezelése SBS-ben szenvedő betegeknél fokozatos megközelítést igényel. Általános szabályként a jobban tolerálható gyógyszereket kell választani első vonalbeli választásként. Az egyes gyógyszerek és adagok számát lassan növelni kell a kívánt hatás elérése érdekében, miközben minimalizálni kell a nemkívánatos eseményeket. Ha módosítani kell a kezelési rendet, a gyógyszereket egyenként kell cserélni, elegendő idő áll rendelkezésre a válasz értékeléséhez (≥3–5 nap), mielőtt további változtatásokat kezdeményeznének. A tünetek kezelésének optimalizálásához próba-hiba módszerre lehet szükség.

A legtöbb SBS-ben szenvedő beteg betegségének során gyengítő hasmenést tapasztal, ami negatívan befolyásolhatja az egészségügyi eredményeket és az életminőséget. A hasmenés kezelése ezeknél a betegeknél kihívást jelent. Mivel az SBS-hez társuló hasmenésnek többféle etiológiája lehet, több gyógyszerre is szükség lehet. Ez a betegpopuláció rendkívül heterogén a maradék anatómia, a táplálkozási követelmények és a betegség súlyossága szempontjából. Ezért a kezelést egyénileg kell meghatározni a maximális hatékonyság elérése érdekében. A hasmenés kontrolljának elérése kulcsfontosságú az adagolás optimalizálásának lépésenkénti megközelítésében, az adagok lassú titrálásával és a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások alapos mérlegelésével.

Köszönetnyilvánítás

Az orvosi írásbeli segítséget Heather Heerssen, PhD, a Complete Healthcare Communications, Inc. (Chadds Ford, PA) a szerző irányításával nyújtotta.