Elhízás és iszkémiás szívbetegség keringési kutatása
Az Atherogenomics Laboratóriumból, a kanadai Ruddy Kardiovaszkuláris Genetikai Központból és az Ottawa Egyetem Szívkutató Intézetének Kardiológiai Osztályáról, Ottawa, Ontario, Kanada.
Az elhízás összetett anyagcserezavar, amely az Egyesült Államok felnőtt lakosságának 35% -át sújtja. Az ischaemiás szívbetegségek (IHD) és anyagcsere-előzményeinek fontos kockázati tényezőjeként a világ számos pontján az egyik legsúlyosabb egészségügyi problémává vált. Nordestgaard és mtsai 1 korábban arról számoltak be, hogy az elhízás allél pontszáma, amely 3 egyetlen nukleotid polimorfizmuson (SNP) alapul, társul az IHD-vel, és más megállapításokkal összhangban 2,3 alátámasztja az okozati összefüggést. Amint arról ebben a számban 4 beszámoltak, megkísérelték meghatározni a megnövekedett kockázat mögött álló intermediereket.
Megközelítésük a mendeli randomizációs elvek újszerű alkalmazását jelenti a mediációs elemzésben, amelynek célja olyan lehetséges ok-okozati mechanizmusok feltárása, amelyek az adipozitást összekapcsolhatják a szív- és érrendszeri betegségekkel, elsősorban a lipoproteinekre, a vérnyomásra (BP), a glükózra és a C-reaktív fehérjére (CRP). Olyan SNP-k használata, amelyek jelentősen hozzájárulnak a testtömeg-indexhez (BMI), és az IHD kockázatát befolyásoló köztes változók, beleértve a nem megmaradó maradék koleszterint, a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterint (HDL-C), az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterint (LDL-C), a szisztolés valamint a diasztolés BP-k, a glükóz és a CRP, arra törekedtek, hogy tisztázzák, mennyiben járulnak hozzá ezek a változók az IHD kockázatának növekedéséhez az adipozitás növekedésével (ábra). A tanulmány egyik erőssége a nagy, 3 nagy dán kohortból álló vizsgálati populáció, amely ≈90 000 egyedet és ≈ 14 000 IHD kimenetet tartalmaz.
Ábra. A mendeli randomizálás tételei alapján, feltéve, hogy minden figyelmeztetés teljesül, ha egy adott tulajdonsághoz kapcsolódó genetikai variánsok társulnak egy betegség fenotípusához, akkor feltételezzük, hogy a tulajdonság és a fenotípus ok-okozati összefüggésben van. Varbo és mtsai 4 demonstrálják a mért testtömeg-index (BMI) és az iszkémiás szívbetegség (IHD) szignifikáns összefüggéseit és a fenti köztes tulajdonságok mindegyikét. A maradék koleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) és a vérnyomás (BP) korlátozott számú egyedi nukleotid polimorfizmusán (SNP) alapuló allélkockázati pontszám szintén társul az IHD-hez, és jelentős, de a genetikailag meghatározott zsírbetegségből eredő túlzott kockázat kis hányada, támogatva az okozati összefüggést. Ezzel szemben, bár a mért BMI jól korrelál a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) és a C-reaktív fehérje (CRP) mindegyikével, az utóbbi tulajdonságokhoz kapcsolódó genetikai variánsok nem változtatják meg az IHD kockázatát, ami nem ok-okozati összefüggésre utal.
A fő megállapítás az, hogy a köztes változók közös genetikai variánsai magyarázzák a genetikailag meghatározott elhízásból eredő túlzott IHD-kockázat jelentős, de kis hányadát, ezek az LDL-C (8%), a szisztolés BP (7%), a maradék koleszterin (7%), diasztolés BP (5%) és glükóz (4%) HDL-C vagy CRP nélkül. Ez utóbbi megállapítás összhangban van a korábbi mendeli randomizációs vizsgálatokkal, 5,6 jelezve, hogy ezek nem ok-okozati kockázati tényezők. Ezzel szemben a megfigyelt túlzott kockázat a mért fenotípusok alkalmazásával nagyobb volt az LDL-C esetében 21% -nál, a szisztolés és a diasztolés BP-k mindegyikénél 11% -nál, a glükóznál 6% -nál, ami azt a tényt tükrözi, hogy a vizsgált genetikai variánsok hiányosan jósolják meg az adott köztes fenotípust.
Itt meg kell jegyezni (2. ábra 4), hogy a mért BMI, az LDL-C és a maradék koleszterin megfigyelési összefüggése ellaposodik vagy akár meg is fordul azoknál az egyéneknél, akiknél a BMI> 30 kg/m 2. Az elhízott egyének átlagos LDL-C szintje általában megközelíti a népesség átlagát. Ezért a megállapításokat ennek megfelelően kell értelmezni, és a legfontosabb a BMI variációjának hatása a normál (2) és a túlsúlyos (25-30 kg/m 2), nem pedig az elhízott tartományokra.
Tekintettel arra, hogy az elhízással összefüggő IHD egyik legfontosabb kockázati tényezője a diabetes mellitus, meglepőnek tűnik, hogy a glikémiához társuló SNP-k nem voltak szoros összefüggésben a koszorúér-betegség túlzott kockázatával. Itt hasznos lehet a cukorbetegség vagy az A1c szintjének diagnózisát felvenni egyetlen glükózmérés helyett. A metabolikus tulajdonságokkal közvetlenebb összefüggésben lévő egyéb zsírbetegség-mérőszámok, például a hasüreg, 7 szintén megerősíthették ezt a megállapítást.
Ennek az elemzésnek más korlátai vannak. Az SNP-k az egyes közvetítő változók kis részét jósolják, és sok esetben csak néhány génre korlátozódnak (LDLR, APOB, PCSK9 az LDL-C esetében; ATP2B1, CYP17A1 a BP esetében; LIPC, ABCA1 HDL-C esetén). Mivel a különböző biológiai utak változékonysághoz vezetnek ezekben a tulajdonságokban, az eredmények értelmezését az elemzésben szereplő gének által szabályozott folyamatokra kell korlátozni. Ha rendelkezésre állnak adatok, előnyösebb lenne egy genetikai kockázati pontszámot összeállítani, az egyes fenotípusoknál nagyobb számú kockázati SNP alapján. Például a legutóbbi, genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok 157 szignifikáns lókuszt azonosítottak a 8-10-es plazma lipid tulajdonságokra és 98 lókuszt a BMI variálására. 11,12 A mendeli randomizálás követelménye a pleiotrófia hiánya. A pleiotrop hatások azonban nyilvánvalóak mindhárom olyan gén esetében, amelyek összefüggést mutatnak a maradék koleszterinnel. TRIB1 társul az LDL-C-vel és a HDL-C-vel és APOA5 HDL-C-vel és LDL-C-vel 8. Genetikai változatok a közelben GCKR (a glükokináz-receptort kódolva) az éhomi éhgyomri megnövekedésével és a CRP-vel társulnak, de csökkent trigliceridtartalmú 13 (és ezáltal a maradék koleszterinszint).
Összességében az eredmények érdekesek, és kiterjesztik a csoport korábbi jelentéseit, amelyek a BMI genetikai kockázati pontszámát IHD-hez, 1 az IHD metabolikus kockázati tényezőihez, beleértve a maradék koleszterint 14, valamint a BP 15-höz és a CRP-hez kapcsolják. 15 Az a tény, hogy az IHD kockázatát a BMI-hez kapcsolódó kockázati tényezők közvetítették, kevésnek tűnhet, tekintettel arra az általános vélekedésre, hogy az elhízás csak olyan mértékben növeli a szív- és érrendszeri kockázatot, mint az anyagcsere-rendellenességek. A metabolikusan egészséges elhízás fogalmát azonban nemrégiben megkérdőjelezték, és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott előfordulása nyilvánvaló metabolikus diszfunkció nélküli elhízott egyéneknél is. 16 Annak hiányában, hogy a hipertónia vagy a diszlipidémia nagyobb IHD-kockázatot jelentene az elhízott és a normál testsúlyú egyéneknél, a tanulmány fő következtetése, hogy a lipoproteinhez kapcsolódó kockázati tényezőket olyan elhízott személyeknél kell kezelni, akik nem képesek elérni és fenntartani a fogyást, csupán összhangban áll a lakosságra vonatkozó jelenlegi irányelvekkel.
Ennek alapján és más friss tanulmányok alapján a szerzők nagy klinikai beavatkozási kísérletek szükségességét hangsúlyozzák, amelyek megvizsgálják, hogy a megmaradt koleszterinszint csökkentése magas szintű egyéneknél csökkenti-e az IHD kockázatát. Itt fontos emlékeztetnünk magunkat arra, hogy a maradék koleszterin és a trigliceridek szorosan összefüggenek. Ebben a vizsgálatban, a súlyos hipertrigliceridémiában szenvedő alanyok kivételével, a maradék koleszterint nem közvetlenül mértük, hanem a trigliceridben gazdag lipoproteinek becsült koleszterintartalmán alapuló képlet alapján. Az itt közölt megállapítások, valamint számos genetikai és mendeli randomizációs tanulmány (17–19), amelyek alátámasztják a trigliceridek és a kardiovaszkuláris kockázat közötti okozati összefüggést, nemrégiben végzett nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatok olyan farmakológiai szereket teszteltek, amelyek a triglicerideket és a maradék koleszterinszintet csökkentik a leghatékonyabban, nevezetesen a niacin 20 és a fibrátok 22 mélységesen kiábrándító volt.
A finanszírozás forrásai
Ezt a munkát a kanadai egészségügyi kutatóintézetek (CIHR) MOP-2390941, OPB- 134211, MOP-136936 és a kanadai Heart-Stroke Alapítvány finanszírozták BR-7519 .