Trigliceridek és HDL koleszterin cukorbetegség ellátása

Csillagok vagy második vezető cukorbetegségben?

1. Rafael Bitzur, orvos,
2. Hofit Cohen, orvos,
3. Yehuda Kamari, orvos,
4. Aviv Shaish, PHD és
5. Dror Harats, MD

1. A Bert W. Strassburger Lipid Központtól, a Chaim Sheba Orvosi Központtól, Tel Hashomer, Izrael.

1. Levelező szerző: Rafael Bitzur, rafael.bitzursheba.health.gov.il .

Csillagok vagy második vezető cukorbetegségben?

A cukorbetegség magas ateroszklerózis-kockázatot hordoz magában, és a szív- és érrendszeri betegségek, különösen a szívkoszorúér-betegség (CHD) és a stroke, messze a vezető halálokok a 2-es típusú cukorbetegségben. Bár a sztatinok csökkentik a fő érrendszeri események kockázatát az LDL-koleszterin literenkénti millimol/literes csökkentésével körülbelül egyötödével, a fő koszorúér-események, a stroke és a szívkoszorúér-revaszkularizáció szükségességének hasonló arányos csökkenésével, a maradék kockázat továbbra is magas. A skandináv szimvasztatin túlélési vizsgálatban (4S) (1), bár a cukorbetegeknél a relatív kockázatcsökkenés nagyobb volt, mint a nem cukorbetegeknél, a szimvasztatinnal kezelt cukorbetegeknél a halálozás kockázata még mindig magasabb, mint a placebóval kezelt nem cukorbetegeknél. A többtényezős beavatkozás még tovább csökkenti a kockázatot, de továbbra is jelentős veszély marad. A jelenlegi irányelvek agresszív kezelési stratégiát követelnek az LDL-koleszterin, a vérnyomás és a glükózszint csökkentésére a cukorbetegeknél, de a magas triglicerid (TG) és az alacsony HDL-koleszterin szint kezelésére vonatkozó adatok továbbra sem meggyőzőek. Ez a cikk áttekinti a diabéteszes dyslipidaemia és kezelésének adatait.

DIABETIKUS DISZLIPIDÉMA

A 2-es típusú cukorbetegséghez kapcsolódó lipid-rendellenességek csoportját a TG magas koncentrációja és a kis sűrű LDL, valamint a HDL-koleszterin alacsony koncentrációja határozza meg. A plazma LDL-koleszterinszintje általában normális. Úgy gondolják, hogy az inzulinrezisztencia hozzájárul az aterogén diszlipidémiához azáltal, hogy fokozza a VLDL és más apolipoprotein (apo) B-tartalmú lipoprotein részecskék májszekrécióját a máj szabad zsírsav-áramlásának megnövekedése következtében (2,3). Ennek oka lehet az inzulin apoB-szekrécióra gyakorolt ​​csökkent szuppresszív hatása, akár az apoB-degradáció szabályozásának szintjén, akár a mikroszómás TG transzferfehérje-aktivitás gátlásának szintjén (4). A koleszterin-észter transzferfehérje hatására a TG-k átkerülnek a VLDL-ből a HDL-be, így TG-ben gazdag HDL-részecskék jönnek létre, amelyeket a máj lipáza hidrolizál és gyorsan kitisztul a plazmából (5). A TG-k hasonló koleszterin-észter fehérje által közvetített transzferje a VLDL-ből az LDL-be hozzájárul a kis sűrű LDL-részecskék kialakulásához (6). Más mechanizmusok is érintettek lehetnek, beleértve a lipid és a lipoproteinek károsodott clearance-ét.

Trigliceridek, HDL-koleszterin és szív- és érrendszeri kockázat

Az a kérdés, hogy a hipertrigliceridémia koszorúér-megbetegedést (CAD) okoz-e, vagy egyszerűen csak a kísérő lipoprotein-rendellenességek (különösen az alacsony HDL-koleszterinszint és a kis sűrű LDL-részecskék) jelzője, még mindig vitatott. A 17 populáció-alapú prospektív vizsgálat meta-analízisében a HDL-koleszterin és más kockázati tényezők kiigazítását követően a megnövekedett plazma TG-szint a koszorúér-betegség megnövekedett kockázatával járt mind a férfiak, mind a nők körében (7). Feltételezik a TG-ben gazdag részecskék, különösen a közepes sűrűségű lipoproteinek és a maradék részecskék közvetlen atherogén hatását. Egy újabb metaanalízis során a megállapított koszorúér-kockázati tényezők, különösen a HDL-koleszterin kiigazítása jelentősen csökkentette a magas TG-szinttel járó kockázat nagyságát, így a TG-szinttel rendelkező embereknél a populáció felső harmadában körülbelül 1,7-es esélyarány maradt., összehasonlítva az alsó harmadban levőkkel (8).

Két nemrégiben készült tanulmány rávilágított a nem gyors TG-szint szerepére, mint a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőjére. A női egészségügyi tanulmányban (9) az össz- és a HDL-koleszterin szintjének kiigazítása, valamint az inzulinrezisztencia mérései (cukorbetegség, BMI és C-reaktív fehérje) gyengítették a TG szint és a kardiovaszkuláris események kockázata közötti kapcsolatot, kevéssé hagyva független kapcsolat a kardiovaszkuláris eseményekkel. Ezzel szemben a nonfasting TG szintek a kardiovaszkuláris eseményekhez kapcsolódtak, függetlenül a hagyományos kockázati tényezőktől, más lipidek szintjétől és az inzulinrezisztencia markereitől (9). A koppenhágai városi szívvizsgálatban (10) a nem gyors TG-szint a szívinfarktus, az ischaemiás szívbetegség és az életkor, az összkoleszterin, a BMI, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a fizikai inaktivitás, lipidszint-csökkentő terápia, posztmenopauzális állapot és hormonterápia nőknél (10). A nonfasting TG szintje erősen korrelált a maradék lipoprotein koleszterin szintjével (10). Ezek az eredmények tükrözhetik a postprandialis hipertrigliceridémia (a hiperglikémia hatásától független és kumulatív) hatását az endothel működésére.

A csökkent HDL-koleszterinszint és a szívbetegségek fokozott kockázata közötti kapcsolat viszont megalapozott, függetlenül a TG-szinttől és más kockázati tényezőktől (11). Valójában az „alacsony HDL-koleszterin” vagy a „hypoalpha” szindróma a leggyakoribb lipoprotein-rendellenesség a koszorúér-betegeknél (12). Az intravaszkuláris ultrahang vizsgálatok azt mutatják, hogy alacsony HDL-koleszterinszinttel és magas TG-szinttel rendelkező betegeknél szélesebb körű koszorúér-atheroma van, mint azoknál, akiknél az LDL-koleszterin szintje izolált (13). Csökkent HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegek intima-media vastagsági eredményeket mutatnak, hasonlóak a családi hiperkoleszterinémiában szenvedőkhöz (14), míg a HDL-koleszterin magas szintje csökkentette a lepedék növekedését a már fennálló carotis ateroszklerózisban szenvedő betegeknél (15).

A HDL részecskék a koleszterin eltávolítását indukálják a sejtekből, beleértve az érelmeszesedéses plakkokban levőket is, és a májba viszik őket, de azok a mechanizmusok, amelyek révén a HDL védelmet nyújt az érelmeszesedés ellen, nem csupán a koleszterin reverz transzportját foglalja magában. Úgy tűnik, hogy a HDL-részecskék gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek, gátolják az LDL-koleszterin oxidációját és a sejtadhéziós molekulák expresszióját, valamint a monociták toborzását. A HDL csökkentheti a trombózis kockázatát azáltal is, hogy gátolja a vérlemezkék aktiválódását és aggregációját.

A legújabb tanulmányok azonban azt mutatták, hogy az apoA-I szintje, nem pedig a HDL-koleszterin szintje lehet a fontos az érelmeszesedés kockázatának csökkentésében (16). Valójában a magas plazma HDL-koleszterin és a nagy HDL-részecskék fokozott CAD-kockázattal járhatnak, ha az apoA-I és az apoB szintje állandó marad. Ezzel szemben az apoA-I továbbra is negatív kapcsolatban áll a CAD kockázatával, még nagy koncentrációkban is.

KELL KELL KELL KELL KELL KELL KELLENNI a drogokat a TG csökkentésére és/vagy a HDL-koleszterinszint növelésére?

A sztatinok hatásosan csökkentik az LDL-koleszterinszintet és a CAD-kockázatot, és az alacsonyabb HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegek sztatin-terápiája a szívkoszorúér-kockázatot körülbelül a magasabb HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegeknél csökkenti a koszorúér-kockázatot. De még a sztatinok sem képesek kiküszöbölni a kockázat nagy részét, különösen a magas kockázatú személyeknél, például a cukorbetegeknél. Az együttműködő atorvasztatin diabéteszes tanulmányban (CARDS) a cukorbeteg betegek atorvasztatinnal (10 mg/nap 3,9 évig) történő kezelése körülbelül egyharmadával (17) csökkentette a súlyos kardiovaszkuláris események kockázatát, így a kockázat kétharmada nem változott. A Treating-to-New-Targets (TNT) vizsgálatban a statin-kezeléstől függetlenül lényegesen több metabolikus szindrómás beteg volt, mint azoknál, akiknél nem volt súlyos kardiovaszkuláris esemény (18).

A TNT-vizsgálat poszt-hoc elemzése kimutatta, hogy a HDL-koleszterinszint előrejelezte a fő kardiovaszkuláris eseményeket a statinokkal kezelt betegeknél is (19). Még azoknál a statin-kezelt alanyoknál is, akiknél az LDL-koleszterinszint 70 mg/dl alatt volt, a HDL-koleszterinszint legmagasabb kvintilisében lévő alanyok kisebb mértékben voltak nagyobb kockázattal a súlyos kardiovaszkuláris eseményekre, mint a legalacsonyabb kvintilisek.

Négy prospektív randomizált intravaszkuláris ultrahangvizsgálat utólagos elemzésében az LDL-koleszterinszint csökkenése és a HDL-koleszterinszint emelkedése független előrejelzője volt az atheroma regressziójának (20). A sztatin-terápia a koszorúér-érelmeszesedés regressziójával járt, amikor az LDL-koleszterinszint jelentősen csökkent, és a HDL-koleszterinszint> 7,5% -kal nőtt (20).

Hasonló eredményeket találtak a statin-kezelt betegek TG-szintjeire vonatkozóan. A Pravastatin vagy az Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) vizsgálatban alacsony a kezelés ideje alatt a TG (200 mg/dl (27). A Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) vizsgálatban, bár a bezafibrate nem volt hatással minden okra és a teljes halálozási populációban, a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél a miokardiális infarktus kockázatának 31% -os relatív csökkenésével járt (28).

A fibrátok hatékonyságának tesztelésére tervezett legnagyobb vizsgálat a morbiditás és a mortalitás megelőzésében a Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) vizsgálat volt (29). Ebben a vizsgálatban a fenofibrát nem csökkentette jelentősen a koszorúér-események elsődleges kimenetelének kockázatát. Ennek a megállapításnak a lehetséges magyarázata a statint szedő betegek vártnál magasabb aránya, a HDL-koleszterinszint vártnál alacsonyabb növekedése és kedvezőtlen nonlipid hatások, beleértve a homocisztein, a kreatinin és a hemoglobin A1C szintjének emelkedését (29). A fenofibrát hatása a lipoprotein részecskék alosztályaira szintén kissé kedvezőtlennek tűnt: míg az LDL részecskeméret nőtt, a HDL2 csökkent, és a kis sűrű HDL3 növekedett, az apoA-I szintre nincs hatással.

A hatékonyabb és szelektívebb PPAR-α agonisták kifejlesztésére irányuló erőfeszítések biztonsági aggályokkal jártak, ideértve az LDL-koleszterin és a kreatinin szintjének emelkedését.

Mivel gyakorlatilag minden diabéteszes betegnek sztatinokat kell kapnia, és a sztatinok és a fibrátok hatása kiegészítő lehet, a sztatinok és a fibrátok kombinációja nagy érdeklődésre tart számot. A fibrát-sztatin kombinációkkal végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatin monoterápiával összehasonlítva a TG, a VLDL-koleszterin, a nem HDL-koleszterin és az LDL-koleszterin szintjének csökkentésében, valamint a HDL-koleszterin szintjének emelésében a lipideket módosító hatékonyság kiváló. Nagyobb hatást találtak a kis sűrű LDL-szintek, valamint a gyulladás markereinek (C-reaktív fehérje és lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2) (30) csökkentésére is (30). Bár vannak biztonsági aggályok, a FIELD vizsgálatban körülbelül 1000 olyan betegnél nem jelentettek rhabdomyolysis eseteket, akik fenofibrátot és statint kaptak (29). Az Action to Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) vizsgálat lipidcsökkentő ága, amely körülbelül 5500, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget érint, összehasonlítja a szimvasztatin és a fenofibrát és a csak a szimvasztatin hatását a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra (30). Az ACCORD adatai 2009-ben várhatók.

Niacin

A niacin monoterápiája vagy más szerekkel kombinálva klinikai alkalmazásban volt az 1970-es évek végén és az 1980-as években, de a lipidcsökkentő kezelések nagyrészt a sztatinokra helyeződtek. A HDL-koleszterint növelő gyógyszerek kifejlesztésében a közelmúltban elért kudarcok felkeltették az érdeklődést e gyógyszer iránt. A nagy dózisú niacin (1-3 g) csökkenti a VLDL-t, növeli a HDL-t, és szerényen hat az LDL-re. A lipidmódosító szerek közül a niacin a leghatékonyabb szer, amely jelenleg elérhető a HDL-koleszterinszint növelésére, és az egyetlen, amely csökkenti a lipoprotein (a) koncentrációját.

A VLDL termelésének nagy részét a zsírsavak májba juttatása szabályozza. Úgy gondolják, hogy a niacin csökkenti a keringő zsírsavakat azáltal, hogy gátolja a zsírszövetekben a zsírér-felszabadulást, amelyet hormonérzékeny lipáz közvetít. A mögöttes mechanizmus ismeretlen, de a legfrissebb adatok arra utalnak, hogy egy árva G-fehérjéhez kapcsolt receptor lehet a nikotinsav-receptor, és közvetítheti ennek a vitaminnak az antilipolitikus hatását.

A szívkoszorúér-projektben a niacin csökkentette a szívinfarktusban túlélők halálozási arányát, bár a statinok viszonylag gyors hatásával ellentétben a halálozás aránya a követés első 68 hónapjában szinte azonos volt, és csak a 72. hónapban kezdett el eltérni (31 ). A HDL-ateroszklerózis kezelési vizsgálatban (HATS) a niacin és a szimvasztatin kombinációja társult az érelmeszesedés regressziójával, a koszorúér-angiográfiával értékelve (32). A szimvasztatin-niacin kombináció a súlyos kardiovaszkuláris események összetett végpontjának 90% -os csökkenésével is társult (32). Az artériás biológia a koleszterin-2 redukciójának (ARBITER-2) vizsgálatának vizsgálatára a niacin sztatin terápiához való hozzáadása lelassította az ateroszklerózis előrehaladását, amelyet az intima-media vastagsága alapján ismert CHD-vel rendelkező betegeknél mérsékelten alacsony volt. HDL-koleszterin (33). Az intima-media vastagság progressziójára gyakorolt ​​jótékony hatások mellett a visszatérő CHD események nagy, bár statisztikailag nem jelentős, csökkenését is észlelték (33).

Bár aggodalmak merülnek fel a niacin cukorbetegség kezelésére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban, a legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a niacin terápia csak csekély hatást gyakorol a cukorbetegek glükózszintjére.

A niacin morbiditásra és mortalitásra gyakorolt ​​hatását vizsgáló összes tanulmány viszonylag kicsi volt. Két nagy klinikai kimenetel-tanulmány, a HDL kezelése az érrendszeri események előfordulásának csökkentése érdekében (HPS2-THRIVE) és az Atherothrombosis beavatkozása metabolikus szindrómában alacsony HDL/magas trigliceridszintekkel és a globális egészségügyi eredményekre gyakorolt ​​hatás (AIM-HIGH) vizsgálatok folynak és várhatóan jobban megvilágítja a niacin szerepét.

ω-3 zsírsavak

Az ω-3 zsírsavak jótékony hatással vannak a TG-szint csökkentésére, különösen étkezés utáni állapotban, ideértve a metabolikus szindrómához és a cukorbetegséghez társuló aterogén diszlipidémiában szenvedő betegeket is.

Az ω-3 zsírsavak hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Sokféle bioaktív eikozanoiddá alakulnak át, és számos nukleáris transzkripciós faktor ligandumaként működnek, megváltoztatva ezzel a génexpressziót. Az ω-3 zsírsavak további javasolt jótékony hatásai közé tartoznak az aritmiára, a vérlemezke aggregációra, a gyulladásra, az endotheliális funkcióra és a vérnyomásra gyakorolt ​​hatások.

Számos kicsi tanulmány vizsgálta a sztatin és az ω-3 zsírsav kombinációját terápiában kevert diszlipidémiában szenvedő betegeknél. Egy tanulmányban az ω-3 zsírsavak hozzáadása a szimvasztatinhoz szignifikánsan csökkentette a TG, a VLDL és a nem HDL koleszterinszintet a csak szimvasztatinnal összehasonlítva (34). Disliplipémiában szenvedő, elhízott inzulinrezisztens férfiaknál, összhangban a metabolikus szindrómával, az ω-3 zsírsavak és az atorvasztatin kombinációja csökkentette a VLDL-apoB szekréciót és növelte a VLDL-apoB frakcionális katabolikus sebességét és a VLDL átalakulását LDL-vé (35). Egy másik tanulmányban az atorvasztatin ω-3 zsírsavak kombinációja növelte a HDL2 szintet, ezzel korrigálva a metabolikus szindrómára jellemző HDL funkcionális hibáját (36).

Az ω-3 zsírsavak klinikai hatékonyságára vonatkozó adatok a morbiditás és a mortalitás szempontjából még mindig ellentmondásosak. Három nagy kísérlet - Gruppo Italiano per lo kimutatták az ω-3 zsírsavakkal történő étrend-kiegészítés klinikai kimeneteleinek előnyeit, de egy nemrégiben végzett szisztematikus áttekintés nem mutatott egyértelmű hatást a teljes mortalitásra vagy a kombinált kardiovaszkuláris eseményekre (40). Meg kell azonban jegyezni, hogy ezekben a vizsgálatokban a betegek nem voltak diszlipidémiásak, és az alkalmazott ω-3 zsírsavak dózisa nem változott jelentős mértékben a trigliceridek vagy a HDL-koleszterin szintjében. Az ORIGIN (Output Reduction with a Initial Glargine Intervention) vizsgálat arra keresi a választ, hogy az ω-3 sav-etil-észterek csökkentik-e a szív- és érrendszeri halált a placebóhoz képest,> 12 000 diszglicémiás beteg esetén (41).

KILÁTÁSOK A JÖVŐRE

A koleszterin-észter transzferfehérje (CETP) gátlásának koncepciója súlyos csapást szenvedett, amikor az ILLUMINATE vizsgálat eredményei a mellékhatások növekedését mutatták ki a torcetrapibdal kezelt betegeknél (42). Mivel azonban a nemkívánatos események növekedése a torcetrapib célon kívüli hatásainak tudható be, más CETP-gátlókkal, például anacetrapibdal és JTT-705-tel kapcsolatos vizsgálatok folyamatban vannak, és segítenek rávilágítani erre a kérdésre (43).

Egy másik terápiás megközelítés hangsúlyozza az apoA-I szerepét a HDL részecskék anti-atherogén funkciójában. Egy kis vizsgálatban az intravénás rekombináns apoA-I Milano/foszfolipid komplexek intravaszkuláris ultrahanggal mérve a koszorúér-érelmeszesedés regresszióját eredményezték (44). Az ApoA-I utánzó peptideket vizsgálják, és legalábbis állatmodellekben azt találták, hogy növelik a pre-β HDL képződését, javítják a HDL által közvetített koleszterin kiáramlást, növelik a paraoxonáz aktivitást és a HDL-t gyulladásgátlóból gyulladásgátlóvá alakítják (45). ).

Nagyméretű unilamelláris vezikulumokat fejlesztettek ki, amelyek „elsüllyesztik vagy szivaccsá” kötik a HDL-ből származó koleszterint, így regenerálva a HDL-részecskéket, amelyek képesek felvenni a koleszterint a perifériás szövetekből (46.

Végül a máj X receptor agonistákat is vizsgálják a reverz koleszterin transzport fokozásának és az ateroszklerózis visszafordításának lehetséges mércéjeként (47). A nem szelektív LXRα és LXRβ agonisták első generációja azonban megemelte a plazma TG szintjét, és folyamatban van egy LXRβ-specifikus agonista keresése, amely ettől a hatástól mentes lehet.

Mindezek a terápiák a fejlesztés előzetes szakaszában vannak, és el kell telnie egy időnek a nagyszabású klinikai vizsgálatok elvégzése előtt.

KÖVETKEZTETÉSEK

A cukorbetegek kardiovaszkuláris morbiditásának és halálozásának kockázata a modern hatékony terápiák, például a sztatinok ellenére továbbra is magas. A kockázat egy része a metabolikus dyslipidemia egyéb összetevőinek tulajdonítható, nevezetesen a magas TG-szintnek, az alacsony HDL-koleszterinszintnek és a kicsi sűrű LDL-nek. A diszlipidémia ezen formájának ellenőrzésére irányuló jelenlegi kísérletek ellentmondásos vagy teljesen kiábrándító eredménnyel zárultak. Szükségünk van további terápiás lehetőségekre ezeknek a magas kockázatú betegeknek. A jelenleg rendelkezésre álló terápiákkal folytatott vizsgálatok várhatóan néhány nagyon szükséges választ adnak, és új terápiák várhatóan lelkesen várhatók.

Köszönetnyilvánítás

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Lábjegyzetek

A melléklet közzétételét részben az Eli Lilly, az Ethicon Endo-Surgery, a Generex Biotechnology, a Hoffmann-La Roche, a Johnson & Johnson, a LifeScan, a Medtronic, az MSD, a Novo Nordisk, a Pfizer, a sanofi-aventis, és világszerte.

---